TAVIの後はDAPT??
Review第2回は、TAVI後の抗血栓療法についてまとめたいと思います。
皆さんの施設では、TAVI後の抗血栓療法の選択はどうされているでしょうか。 TAVIが日本に導入されて以降、3-6ヶ月のDAPT、その後のAspirin単独療法が推奨されてきましたが、エビデンスが殆どなく、施設によって、また患者リスクによって、実際の選択は様々であると思います。
昨年、注目のGALILEO trial (Rivaroxaban vs. Antiplatelet therapy)がRivaroxaban群における全死亡、血栓性イベント、出血性イベントの増加をうけて早期中止となりましたが、その結果も含め今年以降、TAVI後の抗血栓療法に関する大規模RCTの結果が続々と報告されていく予定です。
- POPular-TAVI：ASA vs. ASA + Clopidogrel or VKA vs. Clopidogrel + VKA
- ATLANTIS: Apixaban vs. standard of care (VKA or SAPT/DAPT)
- ENVISAGE-TAVI AF: Edoxaban vs. VKA
- AUREA: ASA + Clopidogrel vs. VKA
- AVATAR: ASA + OAC vs. OAC
- TIC TAVI: DAPT vs. Ticagrelor
どれも結果が非常に気になりますが、いずれにせよこの問題に決着がつくのはまだまだ先の話になりそうです。ですので、今回は現時点で我々が知っておくべき、TAVI後の抗血栓療法について簡単にまとめておきたいと思います。
まず、現状のガイドラインですが、以下の通りとなっています。
・抗凝固療法の適応なし(AfやDVTなどの併存疾患なし)の場合
2017 AHA/ACC Updated Recommendations(1)
1. 低出血リスク患者に対し、最低3ヶ月間VKA (INR 2.5) -Class Ⅱb
2. 術後6ヶ月間のDAPT(+Clopidogrel)、以降ASA単剤 -Class Ⅱb
2017 ESC/EACT Guidelines(2)
1. 3-6ヶ月間のDAPT、以降SAPTを継続 -Class Ⅱa
2. 高出血リスクの場合は最初からSAPT -Class Ⅱb
・抗凝固療法の適応あり(AfやDVTなどの併存疾患あり)の場合
2017 AHA/ACC Updated Recommendations(1)
記載なし
2017 ESC/EACT Guidelines(2)
出血リスクを考慮しながら、VKAとASAまたはThienopyridineの併用 -Expert Consensus
ガイドラインは上記の通りですが、いずれも確固たるevidenceに基づいているものではなく、いくつかの疑問が生まれます。
1) AfがないTAVI患者にOAC (抗凝固)は適切か?
AHA/ACC Updated Recommendationsでは、抗凝固療法の適応がないTAVI患者であっても、出血リスクが低ければVKAを推奨しています。要するに外科の生体弁と同様の対応をしようということかと思いますが、これの根拠として記載されている論文は、TAVI後約15%程度と報告されるSubclinical leaflet thrombosisに対してVKAが有効であるというものです(3-5)。Subclinical leaflet thrombosis自体、未だに実際の臨床的な意義が不明瞭なままであり、VKA使用におけるTAVI後のoutcomeへの影響や出血のリスクに関しては殆ど情報がない状況です。Valve dysfunctionやmobile massを伴うclinical leaflet thrombosis (6)に対してVKAは有効性を示してますが、こちらの頻度は多くても約3%程度の報告です(7)。Clinical leaflet thrombosisを認めた場合はおそらくVKAが良いと思われますが、予防的にVKAを最初から使用する根拠は薄いような気がします。
また、OACを使うとして、VKAなのかDOACなのか? DoseやINRはどうするのか? Aspirinの上乗せはしなくて良いのか? 3ヶ月後は完全にfreeにしてしまって良いのか?など色々と疑問が残ります。これまでのTAVIの輝かしいevidenceを作ってきたRCTと殆どの観察研究は原則DAPTで行われてきましたし、SAVR時代と違って患者層もfrailtyが強く出血リスクが高くなりがちですから、TAVI後のOAC原則使用は少し危険かなあと個人的には考えます(GALILEOも負けてしまいましたし。。。)。
2) DAPTで本当にいいのか?
PARTNER trialも含め、TAVIのevidenceは原則DAPTで作られてきていますし、ガイドラインも現時点ではDAPTを推奨していますが、本当にDAPTで良いのかという点ではかなり疑問が残ります。そもそものDAPTの根拠はTAVI弁の金属のステントがなんとなくPCIのステントと似ているからというフワッとしたものであり(本当かどうか知りませんが)、ほぼ根拠なしといってもいいような状況です。
ARTE trial (8)を含む小規模のRCTではすでに、DAPTがSAPTに比べてischemic eventを減らさず、有意にmajor/life-threatening bleedingを増やすという結果が出ています(9)。他の観察研究を含むmeta-analysisでもDAPTの優位性は示されていませんので(10,11)、いよいよDAPTを推奨する根拠は乏しくなってきます。出血リスクが高いのであればSAPTが原則だと思いますが、そうでない場合でも、TAVIと同時期にPCIされてDESが入っている、直近にACSの既往がある、などの特定の状況を除いては、SAPTの方が良いのではないかと個人的には考えます。POPular-TAVIやATLANTISの結果が非常に気になります。
3) Af (抗凝固の適応)ありの場合、OACにAPT上乗せすべきか?
少なくともESC/EACT guidelinesではAPT上乗せを推奨していますが、あくまでもExpert Consensusであり、こちらも根拠はかなり乏しいです。現時点までの報告ではOAC単独投与の方が優勢な印象になっています。621例のmulticenter studyの結果では、VKAへのAPT上乗せはstrokeやdeathを減らさず、major/life-threatening bleedingの有意な増加と関連していました(12)。167例のsingle center studyの観察研究も似たような結果になっています(13)。
ただ、いずれも比較的小規模な観察研究であり、当然ながらしっかりbiasがかかっています。なのでAVATAR試験の結果が出るまではなんとも言えませんが、少なくとも現状は、APTを上乗せしたほうが良いという根拠はなさそうです。
4) DOACでもいいのか?
ガイドラインの推奨は一応VKAになっていますし、leaflet thrombosisに関する報告では殆どがVKAを使用していて、DOACの情報はかなり限られています。RESOLVE registryとSAVORY registryからの106例のsubclinical leaflet thrombosisの報告では、DOACはVKAと同等の予防的、治療的効果を示しています(14)。598例の観察研究では、death, stroke, life-threatening bleeding, acute kidney injury, coronary obstruction, major vascular complication, valve dysfunctionを含む30日のearly safety end pointと1年のmortalityで、DOACが優位性を示しています(15)。いずれも観察研究ですし症例数も少ないので、ATLANTIS, ENVISAGE-TAVIの結果を待つ必要がありますが、少なくとも、すでに実臨床の世界でDOACは一般的に使用されており、今のところ特に大きな問題はなさそうだということは言えるかと思います。
TAVI後に新たに出現したAfに対して新規に開始する場合は、VKAにするかDOACにするか少し悩みますが、もともとDOACが入っている患者を、あえてTAVI後にVKAに変更する必要は少なくともないのかなと個人的には考えます。
5) まとめ
ガイドラインの推奨は3-6ヶ月間のDAPT、その後SAPTに切り替えであり、TAVI後の抗血栓療法に関しては未だ十分なevidenceは確立されていないということを前置きした上で、現時点でのevidenceをまとめると、以下のようになると思います。
1. TAVI後おまけなし → SAPT
2. TAVI + Concomitant PCI → PCI後のDAPT regimen
3. TAVI + Af → OAC (DOAC or VKA) without APT
4. TAVI + Af + Concomitant PCI → PCI後のTriple therapy regimen
これはあくまでも私見ですので、TAVI後の抗血栓療法に関しては、今後のRCTsの結果を順次updateしつつ、現状はcase by caseでよく検討していくことが必要だと思います。
References
(1) Nishimura Rick A, Otto Catherine M, Bonow Robert O et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017;135:e1159-e1195.
(2) Baumgartner H, Falk V, Bax JJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017;38:2739-2791.
(3) Makkar RR, Fontana G, Jilaihawi H et al. Possible Subclinical Leaflet Thrombosis in Bioprosthetic Aortic Valves. The New England journal of medicine 2015;373:2015-24.
(4) Hansson NC, Grove EL, Andersen HR et al. Transcatheter Aortic Valve Thrombosis: Incidence, Predisposing Factors, and Clinical Implications. J Am Coll Cardiol 2016;68:2059-2069.
(5) Pache G, Schoechlin S, Blanke P et al. Early hypo-attenuated leaflet thickening in balloon-expandable transcatheter aortic heart valves. Eur Heart J 2016;37:2263-71.
(6) Latib A, Naganuma T, Abdel-Wahab M et al. Treatment and clinical outcomes of transcatheter heart valve thrombosis. Circulation Cardiovascular interventions 2015;8.
(7) Jose J, Sulimov DS, El-Mawardy M et al. Clinical Bioprosthetic Heart Valve Thrombosis After Transcatheter Aortic Valve Replacement: Incidence, Characteristics, and Treatment Outcomes. JACC Cardiovascular interventions 2017;10:686-697.
(8) Rodes-Cabau J, Masson JB, Welsh RC et al. Aspirin Versus Aspirin Plus Clopidogrel as Antithrombotic Treatment Following Transcatheter Aortic Valve Replacement With a Balloon-Expandable Valve: The ARTE (Aspirin Versus Aspirin + Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation) Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovascular interventions 2017;10:1357-1365.
(9) Maes F, Stabile E, Ussia GP et al. Meta-Analysis Comparing Single Versus Dual Antiplatelet Therapy Following Transcatheter Aortic Valve Implantation. The American journal of cardiology 2018;122:310-315.
(10) Ahmad Y, Demir O, Rajkumar C et al. Optimal antiplatelet strategy after transcatheter aortic valve implantation: a meta-analysis. Open heart 2018;5:e000748.
(11) Hassell ME, Hildick-Smith D, Durand E et al. Antiplatelet therapy following transcatheter aortic valve implantation. Heart (British Cardiac Society) 2015;101:1118-25.
(12) Abdul-Jawad Altisent O, Durand E, Munoz-Garcia AJ et al. Warfarin and Antiplatelet Therapy Versus Warfarin Alone for Treating Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement. JACC Cardiovascular interventions 2016;9:1706-17.
(13) Geis NA, Kiriakou C, Chorianopoulos E, Pleger ST, Katus HA, Bekeredjian R. Feasibility and safety of vitamin K antagonist monotherapy in atrial fibrillation patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 2017;12:2058-2066.
(14) Chakravarty T, Sondergaard L, Friedman J et al. Subclinical leaflet thrombosis in surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves: an observational study. Lancet (London, England) 2017;389:2383-2392.
(15) Mangner N, Crusius L, Haussig S et al. Continued Versus Interrupted Oral Anticoagulation During Transfemoral Transcatheter Aortic Valve Implantation and Impact of Postoperative Anticoagulant Management on Outcome in Patients With Atrial Fibrillation. The American journal of cardiology 2019;123:1134-1141.
